Fysiske faktorer, omfatter adgangsbarrierer og processer, der fjerne mikroorganismer fra kroppens overflade. Den intakte hud, er den menneskelige krops største organ i form af areal og vægt og er en yderst vigtig del af den første linje af forsvaret. Den består af dermis og epidermis (se figur 14.2.1). Dermis (underhuden), hudens indre, tykkere del, er sammensat af bindevæv. Epidermis (overhuden), den ydre, tyndere del, er i direkte kontakt med det eksterne miljø. Epidermis, består af mange lag af kontinuerlige ark, af tæt pakkede epitelceller, med lidt eller intet materiale mellem cellerne. Det øverste lag af epitelcellerne er dødt og indeholder et beskyttende protein, kaldet keratin. Den periodiske afsondring af toplaget, hjælper med at fjerne mikroorganismer fra overfladen. Derudover er hudens tørhed en vigtig faktor til hæmning af mikrobiel vækst på huden. Selvom den normale mikrobiota og andre mikroorganismer er til stede på hele huden, er de mest talrige i fugtige områder. Når huden ofte er fugtig, som i fugtige eller varme klimaer, er hudinfektioner ganske almindelige, især svampeinfektioner som for eksempel fodsvamp. Disse svampe hydrolyserer keratin, når vand er til rådighed.
Hvis vi betragter de tæt pakkede celler, den kontinuerlige lagdeling, tilstedeværelsen af keratin, tørheden og den konstante afsondring af hudceller, kan vi se hvorfor den intakte hud giver en så formidabel beskyttelse mod invasion fra mikroorganismer. Mikroorganismer gennemtrænger sjældent, om nogensinde, den intakte overflade af den sunde epidermis. Men når epiteloverfladen bliver ødelagt som følge af forbrændinger, snit- og stiksår, eller andre forhold, kan en subkutan (under huden) infektion ofte udvikle sig. Bakterierne der har den største sandsynlighed for at forårsage en infektion, er stafylokokker, der normalt bebor huden, hårsækkene og sved- og oliekirtlerne.
Epitelceller kaldet endotelceller og ligger op at blod- og lymfekar, er ikke så tæt pakkede som cellerne i epidermis. Dette arrangement, tillader defensive celler at bevæge sig ind i vævet ved inflammationer, men tillader også mikroorganismer at komme ind i og ud af blodet og lymfen.
Slimhinderne består også af et epitel-lag og et underliggende lag af bindevæv. De er en vigtig del af kroppens første forsvarslinje. Slimhinder dækker hele det gastrointestinale system (spiserør, mave og tarm), luftvejene og det urogenitale system. Epitellaget i en slimhinde, udskiller en væske kaldet slim, et let viskøs (tyktflydende) glycoprotein produceret af slimceller i slimhinden. Blandt andre funktioner, forhindrer slimen hinderne i at tørre ud. Nogle patogener, der trives i de fugtige sekreter, kan trænge igennem membranen, hvis mikroorganismerne er til stede i tilstrækkeligt antal. Treponema pallidum er et sådan patogen. Denne gennemtrængning af membranen, kan lettes ved giftige stoffer produceret af mikroorganismen, tidligere skader fra virusinfektioner, eller slimhindeirritation.
Ud over den fysiske barriere, der repræsenteres af huden og slimhinderne, hjælper flere andre fysiske faktorer med at beskytte visse epiteloverflader. En mekanisme der beskytter øjnene, er tåreapparatet, en gruppe af strukturer der producerer og afleder tårer (se figur 14.2.2). Tårekirtlerne, der ligger i den yderste, øverste del af begge øjenhuler, producerer tårer og afsondrer dem under det øverste øjenlåg. Herfra passerer tårerne øjet til hjørnet nær næsen, hvor to små huller leder dem gennem nogle rør (tårekanaler) til næsen. Tårerne spredes over overfladen på øjeæblet ved at blinke. Normalt fordamper tårerne, eller passerer ind i næsen, næsten lige så hurtigt som de dannes. Denne stadige ”vask” af øjet bidrager til at forhindre mikroorganismer i at sætte sig på overfladen af øjet. Hvis et irriterende stof eller et stort antal mikroorganismer kommer i kontakt med øjet, begynder tårekirtlerne at udskille store mængder væske og tårerne ophober sig hurtigere end de kan transporteres væk. Denne overproduktion, er en beskyttende mekanisme, fordi den overskydende tårevæske fortynder og vasker det irriterende stof eller mikroorganismerne bort inden en infektion kan opstå.
Med en rensende virkning, meget lig den i øjet, hjælper spyt, produceret af spytkirtlerne, med at fortynde antallet af mikroorganismer og vaske dem væk fra overfladen af tænderne og slimhinderne i munden. Dette hjælper med at forhindre en kolonisering af munden fra mikroorganismer.
De respiratoriske og gastrointestinale kanaler, har mange fysiske former for forsvar. Slim fanger mange af de mikroorganismer, der kommer ind i disse kanaler. Slimhinden i næsen, har også slimdækkede hår, der filtrerer inhaleret luft og fanger mikroorganismer, støv og forurenende stoffer. Cellerne i slimhinden i de nedre luftveje, er dækket med cilier. Ved at bevæge sig synkront, driver disse cilier inhaleret støv og mikroorganismer, som er blevet fanget i slimen, opad mod halsen. Denne såkaldte ciliære rulletrappe (se figur 14.2.3), får overfladen af slim til at bevæge sig mod halsen med en hastighed på 1 til 3 cm i timen; hoste og nysen fremskynder processen. Nogle stoffer i cigaretrøg er giftige for cilier og kan alvorligt hæmme funktionen af den ciliære rulletrappe, ved at hæmme eller ødelægge cilierne. Mekanisk ventilerede patienter (patienter i respirator), er sårbare over for luftvejsinfektioner, fordi funktionen af den ciliære rulletrappe hæmmes. Mikroorganismer bliver også forhindret i at komme ned i de nedre luftveje, af et lille låg kaldet strubehovedet (epiglottis), der dækker strubehovedet (larynx) under synken. Den ydre øregang indeholder hår og ørevoks (cerumen), der medvirker til at forhindre mikroorganismer, støv, insekter og vand i at komme ind i øret.
Rensning af urinrøret med strømmen af urin, er en anden fysik faktor der forhindrer mikrobiel kolonisering af det urogenitale system. Når urinstrømmen er blokeret af katetre, kan urinvejsinfektioner udvikle sig. Vaginale sekreter medvirker ligeledes til at fjerne mikroorganismer bort fra vagina.
Peristaltik (tarmens bevægelser), afføring, opkastning og diarré udskiller ligeledes mikroorganismer fra kroppen. Peristaltik er en serie af koordinerede sammentrækninger, der driver fødevarerne gennem tarmsystemet. Peristaltik fører indholdet af tyktarmen ind i endetarmen der resulterer i afføring. Som reaktion på mikrobielle toksiner, kan musklerne i mave-tarmkanalen lave kraftige sammentrækninger, som resulterer i opkastning og/eller diarré, der også kan fjerne mikroorganismer fra kroppen.