Fagocytose (fra de græske ord der betyder spise og celle), er indtagelse af en mikroorganisme eller andet stof, af en celle. Vi har tidligere nævnt fagocytose, som metoden for næringsoptagelse for visse protozoer. Fagocytose er også involveret i at rydde op i affald, som for eksempel døde kropsceller og denaturerede proteiner. I dette afsnit skal vi se på fagocytose, som et middel hvormed celler i det menneskelige legeme kæmper mod infektioner, som en del af anden forsvarslinje.
14.7.1 Fagocytiske cellers opgaver
Celler der udfører fagocytose, kaldes kollektivt for fagocytter. Alle fagocytter, er typer af hvide blodlegemer, eller hvide blodlegemederivater. Når en infektion forekommer, migrerer både granulocytter (især neutrofiler, men også eosinofiler og dendritiske celler) og monocytter, til det inficerede område. I løbet af denne migration, forstørrer og udvikles monocytterne sig til aktive fagocytiske makrofager. Disse celler, forlader blodet og migrerer ind i væv, hvor de forstørres og udvikles til makrofager. Nogle makrofager, kaldet fikserede makrofager eller histolytter, er fastboende i visse væv og organer i kroppen. Fikserede makrofager, findes i leveren (Kupffer celler), lunger (alveolære makrofager), nervesystemet (mikrogliaceller), bronkierne, milten (milt makrofager), lymfeknuder, den røde knoglemarv og det peritoneale hulrum omkring de abdominale organer (peritoneale makrofager). Andre makrofager, er bevægelige og kaldes omvandrende (frie) makrofager, der vandrer rundt i vævene og samles på steder med infektion eller inflammation. De forskellige makrofager i kroppen udgør det mononukleære fagocytiske (retikuloendotheliale system) system.
Under forløbet af en infektion, forekommer der et skift i den type af hvide blodlegemer, der er fremherskende i blodbanen. Granulocytter, især neutrofiler, dominerer den indledende fase af en bakteriel infektion, på hvilket tidspunkt de er aktivt fagocytiske; denne dominans gives til udtryk, ved et øget antal i en differentieret tælling af hvide blodlegemer. Men som infektionen skrider frem, begynder makrofager at dominere; de bekæmper og fagocytere de tilbageværende levende, døde og døende bakterier (se figur 14.7.1.1). Det øgede antal monocytter (der udvikler sig til makrofager), afspejles også i en differentieret tælling af hvide blodlegemer.
14.7.2 Mekanismen for fagocytose
Hvordan opstår fagocytose? Til hjælp med undersøgelsen af fagocytose, vil vi opdele fagocytose i fire hovedfaser: kemotaksi, adhærens (vedhæftning), indtagelse og fordøjelse (se figur 14.7.2.1).
Kemotaksis og adhærens
Kemotaksis er den kemiske tiltrækning af fagocytter til mikroorganismer (mekanismen for kemotaksi, beskrives i del 3, afsnit 3.2.2 underafsnit ”Flageller”). Blandt de kemotaktiske kemikalier, der tiltrækker fagocytter, er bakterielle produkter, komponenter af hvide blodlegemer, beskadigede vævsceller, cytokiner frigivet af andre hvide blodlegemer og endelig, komplementer – et system proteiner i værtsforsvarsmekanismen, der omtales senere.
I relation til fagocytose, er adhærens fastgørelsen af en fagocyts plasmamembran, til overfladen af mikroorganismen eller et andet fremmed materiale. Adhærens lettes ved binding til patogenassocierede molekylære mønstre (PAMM’er) på mikroorganismer, til receptorer, som for eksempel de toldlignende receptorer (TLR’er), på overfladen af fagocytter. Bindingen af PAMM’er til TLR’er, indleder ikke kun fagocytose, men inducerer også fagocytten til at frigive specifikke cytokiner, der rekrutterer yderligere fagocytter.
I nogle tilfælde forekommer adhærens let og mikroorganismen kan let fagocyteres. Mikroorganismer kan lettere fagocyteres, hvis de først bliver belagt med visse serumproteiner, der fremmer bindingen af fagocytten til mikroorganismen. Denne belægningsproces, kaldes opsonisering. Proteinerne, der fungerer som opsoniner, indbefatter nogle af komponenterne i komplementsystemet og antistofmolekyler.
Indtagelse
Efter adhærens, opstår indtagelsen. Plasmamembranen på fagocytten frembringer udstrækninger af membranen, kaldet pseudopodier, for at opsluge mikroorganismen (se figur 14.7.1.1).
Når mikroorganismen er omsluttet, mødes pseudopodierne og fusionerer og omgiver dermed mikroorganismen med en sæk, kaldet et fagosom eller fagocytisk vesikel. Membranen i et fagosom, har enzymer der pumper protoner (H+) ind i fagosomet og sænker dermed pH til omkring 4. Ved denne pH aktiveres hydrolytiske enzymer.
Fordøjelse
Herefter klemmer fagosomet sig fri af plasmamembranen og kommer ind i cytoplasmaet, hvor den kommer i kontakt med lysosomer, der indeholder fordøjelsesenzymer og baktericide stoffer (se del 3, afsnit 3.3.6, underafsnit ”Lysosomer”).
Ved kontakt, fusionerer fagosomets og lysosomets membraner og danner en enkelt, større struktur, kaldet et fagolysosom.
Indholdet i fagolysosomet, der blev optaget ved indtagelsen, fordøjes i fagolysosomet.
Lysosomale enzymer, der angriber mikrobielle celler direkte, omfatter lysozym der hydrolyserer peptidoglycan i bakterielle cellevægge. Lipaser, proteaser, ribonukleaser og deoxyribonukleaser hydrolyserer andre makromolekylære komponenter i mikroorganismer. Lysosomer, indeholder også enzymer der kan producere toksiske oxygenprodukter, som for eksempel superoxidradikaler (O2–), hydrogenperoxid (H2O2), nitrogenoxid (NO), singlet oxygen (1O2–) og hydroxylradikaler (OH–) (se del 5, afsnit 5.1.2, underafsnit ”Oxygen”). Toksiske oxygenprodukter, fremstilles ved en oxidativ byge. Andre enzymer, kan gøre brug af disse giftige oxygenprodukter, til at dræbe de indtagne mikroorganismer. For eksempel omdanner enzymet myeloperoxidase, chlorid (Cl–) ioner og hydrogenperoxid til den stærkt giftige hypochlorsyrling (HOCl). Syren indeholder hypochlorsyrling ioner, der findes i husholdningsblegemiddel og udgør dets antimikrobielle aktivitet.
Efter enzymerne har fordøjet indholdet, bragt ind i cellen ved indtagelse, i fagolysosomet, indeholder fagolysosomet ufordøjeligt materiale og kaldes for det resterende legeme.
Dette resterende legeme, bevæger sig derefter mod kanten af cellen udstøder affaldet det indeholder, uden for cellen.
14.7.3 Mikrobiel unddragelse af fagocytose
Evnen for et patogen til at forårsage sygdom, er relateret til dets evne til at unddrage fagocytose. Nogle bakterier har strukturer, der hæmmer adhærensen, som for eksempel M-protein og kapsler. M-proteinet hos Streptococcus pyogenes hæmmer bindingen for fagocytter og gør adhærens vanskeligere (se del 13, afsnit 13.2.2). Organismer med store kapsler omfatter Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae type b. Stærkt indkapslede mikroorganismer som disse, kan kun fagocyteres, hvis fagocytten fanger mikroorganismen på en ru overflade, som for eksempel et blodkar, blodprop eller bindevævsfibre, hvorfra mikroorganismen ikke kan glide væk.
Andre mikroorganismer kan indtages, men ikke dræbes. For eksempel Staphylococcus aureus producerer leukocidiner, der kan dræbe fagocytter ved at forårsager frigivelse af fagocyttens egne enzymer i dens cytoplasma. Streptolysin dannet af streptokokker, har en lignende mekanisme.
En række intracellulære patogener, udskiller poredannende toksiner, der lyserer fagocyttens cellemembraner, når først patogenet er optaget af fagocytten. For eksempel Trypanosoma cruzi (der forårsager Chagas’ sygdom) og Listeria monocytogenes (der forårsager listeriose), danner membranangrebskomplekser, lyserer fagolysosomet og frigiver patogenet til cytoplasmaet, hvorefter de formerer sig. Senere udskiller mikroorganismerne flere membranangrebskomplekser og lyserer plasmamembranen, hvilket resulterer i frigivelse af mikroorganismerne fra fagocytten og infektion af naboceller kan forekomme.
Andre mikroorganismer, har evnen til at overleve inde i fagocytter. Coxiella burnetii, der forårsager Q feber, kræver faktisk den lave pH der er i fagolysosomet for at kunne formere sig. L. monocytogenes, Shigella (der forårsager shigellose) og Rickettsia arter (der forårsager Rocky Mountain pletfeber og tyfus), har evnen til at flygte fra fagosomet inden det fusionerer med lysosomet. Mycobacterium tuberculosis (der forårsager tuberkulose), HIV (der forårsager AIDS), Chlamydia (der forårsager trakom, nongonokok urethritis og lymphogranuloma venereum (Durand-Nicolas-Favres sydom)), Leishmania (der forårsager leishmaniasis) og Plasmodium (malariaparasitter), kan forhindre både fusionen af fagosomet og lysosomet og den korrekte forsuring af fordøjelsesenzymerne. Mikroorganismerne formerer sig inde i fagocytten og fylder den næsten helt. I de fleste tilfælde, dør fagocytten og mikroorganismerne frigives ved autolyse og kan inficere andre celler. Andre mikroorganismer, som for eksempel de forårsagende agenser af tularemia og brucellose, kan forblive hvilende inde i fagocytterne i måneder eller år ad gangen.
Biofilm spiller også en rolle i at kunne unddrage sig fagocytterne. Bakterier, der er en del af en biofilm, er meget mere resistente over for fagocytose, fordi fagocytterne ikke kan løsrive bakterierne fra biofilmen, som er nødvendigt før fagocytose kan finde sted. Desuden er det neutrofile respons mod Pseudomonas aeruginosa i biofilm, langsommere end mod fritlevende bakterier. Selv om bakterier i en biofilm som for eksempel P. aeruginosa, kan udløse den oxidative byge, er den svagere end ved fritlevende bakterier.
Ud over at give medfødt immunitet for værten, spiller fagocytose en rolle i adaptiv immunitet. Makrofagerne hjælper T- og B-celler med de vitale funktioner i den adaptive immunitet.
I næste afsnit vil vi se, hvordan fagocytose ofte sker som en del af en anden medfødt mekanisme for resistens: inflammation.