Humorale antistoffer, er effektive mod antigener som for eksempel vira og bakterier, der cirkulerer frit, hvor antistofferne kan komme i kontakt med dem. Intracellulære antigener, som for eksempel en virus i en inficeret celle, kan ikke udsættes for cirkulerende antistoffer. Nogle bakterier og parasitter kan også invadere og bebo cellerne. T-cellerne er sandsynligvis blevet udviklet, som svar på behovet for bekæmpelse af intracellulære patogener. Det er også den måde, hvorpå immunsystemet genkender celler, der er unormale, især kræftceller.
Ligesom B-celler, er T-celler specifikke over for kun et bestemt antigen. Snarere end belægningen med immunoglobuliner, som giver specifitet for B-celler, har T-celler T-cellereceptorer (TCR’er).
De fleste umodne T-celler. Estimeret til cirka 98%, elimineres i thymus, hvilket er analogt med klonal sletning hos B-cellerne. Dette afspejler en lugen-ud-proces der kaldes thymus selektion af T-celler, der ikke vil genkende HKK molekyler fra værten og T-celler der vil angribe værtsceller. Dette er vigtigt til forebyggelse af kroppen mod at angribe sit eget væv. Modne T-celler migrerer fra thymus, via blodet og lymfesystemet, til forskellige lymfoide væv (se figur 14.6.1), hvor det er mest sandsynligt at de vil støde på antigener.
De fleste patogener, af den type som det cellulære immunsystem er designet til at bekæmpe, trænger først ind i mave-tarmkanalen eller lungerne, hvor de støder på en barriere af epitelceller. Normalt kan de kun passere denne barriere i mave-tarmkanalen, gennem en spredt række af gatewayceller, der kaldes mikrofoldceller, eller M-celler (se figur 15.7.1) (I modsætning til det enorme antal af fingerlignende mikrovilli, fundet på overfladen af absorberende epitelceller i fordøjelseskanalen, har M-celler mikrofolder). M-celler er placeret over de Peyerske plakker, der er sekundære lymfoide organer, placeret på tarmvæggen. M-celler, er velegnede til at optage antigener fra tarmkanalen og tillade deres overførsel til lymfocytterne og de antigenpræsenterende celler i immunsystemet, der findes i hele tarmkanalen lige under epitelcellelaget, men især i de Peyerske plakker. Det er også her at antistoffer, især IgA der er afgørende for slimhindeimmuniteten, dannes og migrerer til slimhindeforingen.
15.7.1 Antigenpræsenterende celler (APC’er)
B-celler, er en form for antigenpræsenterende celler (APC’er), som vi allerede har set på i forbindelse med den humorale immunitet. Nu skal vi se på APC’erne forbundet med den cellulære immunitet. Disse APC’er er de dendritiske celler og antikverede makrofager.
Dendritiske celler
Dendritiske celler (DC’er) er kendetegnet, ved aflange forlængelser, kaldet dendritter (se figur 15.7.1.1), fordi de ligner nervecellers dendritter. De er de vigtigste APC’er der fremkalder immunreaktioner fra T-celler. De dendritiske celler i huden og de genitale områder, kaldes stadig Langerhanske celler, eller Langerhanske DC’ere. Disse udgør kun en af mindst fire populationer af DC’ere opkaldt efter deres afledning eller placering. Andre populationer er fundet i lymfeknuder, milten, thymus, blod og forskellige væv med undtagelse af hjernen. Dendritiske celler, der fungerer som kontrolforanstaltninger på disse væv, vil opsluge invaderende mikroorganismer, nedbryde dem og overføre dem til lymfeknuderne for præsentation til T-cellerne placeret der.
Makrofager
Makrofager (fra græsk for store spisere), er celler der normalt findes i en hviletilstand. Vi har allerede kigget på funktionen af makrofager i fagocytosen. De er vigtige for den medfødte immunitet og for at skaffe kroppen af med slidte blodceller (omkring 200 milliarder om dagen) og andet affald, som for eksempel cellulære rester fra apoptose. Deres fagocytiske kapacitet øges betydeligt, når de stimuleres til at blive aktiverede makrofager (se figur 15.7.1.2). Denne aktivering, kan initieres ved indtagelse af antigent materiale. Andre stimuli, som for eksempel cytokiner, dannet af en aktiveret T-hjælpecelle, kan yderligere øge kapaciteten for makrofagerne. Når de er aktiveret, er makrofagerne mere effektive som fagocytter og som APC’ere. Aktiverede makrofager er vigtige faktorer i kontrollen af kræftceller, virusinficerede celler og intracellulære patogener, som tuberkulosebakterien. Deres udseende bliver også genkendeligt ændret – de bliver større og mere pjuskede.
Efter at have optaget et antigen, har APC’erne tendens til at migrere fra deres placeringer i stort set alle væv, til lymfeknuder eller andre lymfoide centre på slimhinderne, hvor de præsenterer antigenet for T-celler placeret der. T-cellerne, der bærer receptorer for kan binde med et hvilket som helst specifikt antigen, er til stede i relativt begrænsede antal. Migreringen af APC’erne, øger muligheden for at disse særlige T-celler, kan støde på det antigen for hvilket de er specifikke.
15.7.2 Klasser af T-celler
Der er klasser af T-celle, der har forskellige funktioner, lidt ligesom der er klasser af immunoglobuliner. Som tidligere nævnt, samarbejder T-hjælpeceller (TH) med B-celler om produktion af antistofferm hovedsageligt gennem cytokinsignalering. Derfor er T-hjælpecellerne en vigtig del af den humorale immunitet – og de er et endnu mere væsentlig element i den cellulære immunitet. I deres bidrag til cellulær immunitet, interagerer T-celler mere direkte med antigener. Ud over T-hjælpeceller, er der en klasse af T-celler kaldet precursor (forstadie) T cytotoksiske celler (CTLp). En CTLp celle, kan differentiere til en effektorcelle, kaldet en cytotoksisk T-lymfocyt (CTL).
T-celler er også klassificeret ved visse glycoproteiner på deres overflade, kaldet clusters af differentiering, eller CD. Disse er membranmolekyler, der er særligt vigtige for adhæsion til receptorer. De CD’er med størst interesse er CD4 og CD8; celler der bærer disse molekyler er navngivet henholdsvis CD4+ og CD8+ celler. TH-celler, klassificeres som CD4+, der binder til HKK klasse II molekyler på B-celler og APC’er. CTL-celler klassificeres som CD8+, der binder til HKK klasse I molekyler.
T-hjælpeceller (CD4+ celler)
Vi har set, at en væsentlig del af kroppens medfødte forsvar, er fagocytose af celler fra sådanne celler som for eksempel makrofager. TH-celler, kan genkende et antigen, præsenteret på overfladen af en makrofag og dermed aktivere makrofagen og gøre den mere effektiv, både i forhold til fagocytose og antigenpræsentation. Dendritiske celler er især vigtige i aktivering af CD4+ T-celler og i at udvikle deres effektorfunktioner (se figur 15.7.2.1).
For at en CD4+ T-celle kan blive aktiveret, skal dens T-cellereceptor genkende antigenfragmenter kombineret med proteiner af HKK klasse II på overfladen af APC’en. Dette er det første signal til aktivering; et andet signal er det co-stimulatoriske signal, der kommer fra enten APC’en eller T-hjælpecellen og er også påkrævet for aktivering. Den aktiverede TH-celle, begynder at formere sig med en hastighed på to til tre cellecyklusser om dagen og begynder at udskille cytokiner, der er afgørende for dens effektorfunktioner. De prolifererende TH-celler, differentierer til populationer af delmængder, som for eksempel TH1, TH2 og TH17. De danner også en population af langlivede hukommelsesceller. Effektorfunktionerne af disse undergrupper, er baseret på cytokinerne produceret af disse TH-celler, der virker på forskellige celler i kroppens forsvarssystemer.
Først mente man, at der kun var to delmængder af TH-celler: TH1 og TH2. En tredje undergruppe er kaldt TH17 på grund af dens produktion af store mængder af cytokinet IL-17. Opdagelsen af TH17 celler, besvarede der spørgsmål der var opstået i iagttagelsen af, at TH1 og TH2 celler ikke var effektive i behandlingen af visse infektioner med ekstracellulære bakterier og svampe. Store mængder af TH17 celler, bidrager sandsynligvis til inflammation og vævsskade, der ses ved visse autoimmune sygdomme, som for eksempel dissemineret sclerose, psoriasis, rheumatoid arthritis og Crohns sygdom. De er sandsynligvis også forbundet med det patologiske virkninger af sygdomme, som for eksempel astma og allergisk dermatitis. Men de tjener også hjælpsomt, i at bekæmpe mikrobielle infektioner i slimhinden, ved produktion af cytokiner som IL-22, der stimulerer epitelceller til at producere antimikrobielle proteiner. Derfor kan en alvorlig mangel på TH17 celler gøre en person mere modtagelige over for opportunistiske infektioner.
Funktionerne af de tre delmængder, direkte involveret i kroppens forsvar mod eksterne mikrobielle trusler, er opsummeret i figur 15.7.2.2, med deres primære cytokin refereret i figuren.
De cytokiner, der produceres af Th1 celler, især IFN-γ, aktivere hovedsageligt de celler med tilknytning til vigtige elementer i cellulær immunitet, som for eksempel forsinket overfølsomhed og er også ansvarlige for aktivering af makrofager. De stimulerer også produktionen af antistoffer, der fremme fagocytose og især er effektive til at forøge aktiviteten af komplementsystemet, som for eksempel opsonisering og inflammation (se figur 14.10.1.3). Som vist i figur 15.7.2.3, kræver generering af cytotoksiske T-lymfocytter også handling fra en TH1 celle.
TH2 celler producerer cytokiner, der primært er forbundet med produktionen af antistoffer, især IgE, der er vigtig i allergiske reaktioner. De er også vigtige i aktiveringen af eosinofiler, der forsvarer kroppen mod infektioner med ekstracellulære parasitter som for eksempel helminter (indvoldsorm).
T-regulerende celler
T-regulerende celler (Treg), tidligere kaldt T-supressorceller, udgør omkring 5-10% af T-cellepopulationen. De er en delmængde af CD4+ T-hjælpeceller og udmærker sig ved at bære et ekstra CD25 molekyle. Deres primære funktion, er at bekæmpe autoimmunitet, ved at undertrykke T-celler, der undslipper klonal sletning i thymus uden den nødvendige ”uddannelse”, der er nødvendig for at undgå reaktioner mod kroppens egne celler. De er også nyttige til beskyttelse mod immunsystemet, tarmbakterier nødvendige for fordøjelsen og andre nyttige funktioner. Tilsvarende, kan de spille en rolle i graviditeten, for at beskytte fosteret mod aflivning fra kroppens forsvar.
T cytotoksiske celler (CD8+ T-celler)
T cytotoksiske celler, er på trods af deres navn, ikke i stand til at angribe enhver målcelle, så snart de kommer fra thymus, men opnår hurtigt denne evne. Denne differentiering kræver sekventiel og kompleks aktivering af precursor CTL fra et antigen bearbejdet af en dendritisk celle og interaktion med en TH-celle, samt co-stimulerende signaler. Den resulterende CTL, er en effektorcelle, der har evnen til at genkende og dræbe målceller, der anses for ikke at være en del af kroppen selv (se figur 15.7.2.3). Primært er disse målceller, selvstændige celler, der er blevet ændret ved infektion med et patogen. På deres overflader bærer de fragmenter af endogene antigener, der generelt syntetiseres i cellen og for det meste er af viral eller parasitisk oprindelse. Andre vigtige målceller, er tumorceller og transplanteret fremmed væv. Snarere end at reagere med antigene fragmenter præsenteret af en APC i kompleks med HKK klasse II molekyler, genkender CD8+ T-celler endogene antigener på målcellens overflade, der er i kombination med et HKK klasse I molekyle. HKK klasse I molekyler, findes på kerneholdige celler; derfor kan et CTL angribe næsten enhver celle i værten der er blevet ændret.
I sit angreb, Vedhæfter en CTL sig til målcellen og frigiver et poredannende protein, perforin. Poredannelsen bidrager til den efterfølgende død af cellen og svarer til virkningen af komplementsystemets membranangrebskompleks, beskrevet i del 14, afsnit 14.10.1 under ”Resultater ved komplementaktivering”. Granzymer, proteaser der inducerer apoptose, er herefter i stand til at komme ind gennem poren.
Apoptose (fra det græske ord for ”at falde bort som blade”), kaldes også programmeret celledød. Celleværten, har udviklet mekanismer til at detektere celledød og afgøre om døden er naturlig, i hvilket tilfælde der ikke er en trussen involveret og resterne af cellen fjernes blot. Men hvis cellens død skyldes traumer eller sygdom, bliver kroppens forsvars- og reparationsmekanismer mobiliseret. Derfor, hvis en celle ikke kan klare en patogen på nogen anden måde, skaffer den sig af med den ved at dø – ved apoptose. For eksempel forhindrer dette spredningen af smitsomme vira til andre celler.
Celler, der dør af apoptose, skærer først deres genom i fragmenter og de eksterne membraner begynder at bule udad på en måde, der kaldes blære dannelse (se figur 15.7.2.4). Signaler der vises på overfladen af cellen, tiltrækker cirkulerende fagocytter, der så fordøjer resterne, før der sker en væsentlig lækage af celleindholdet.
Vore kroppe kræver også apoptose af andre grunde. Det er blevet sagt, at uden apoptose, ville den menneskelige krop akkumulere 2 tons knoglemarv og lymfeknuder, samt en 16 kilometer lang tarm, ved en alder på 80 år.