16.10 – Antimikrobielle stoffer – Kapitelresumé

Kapitelresumé

Et antimikrobielt stof, er et kemisk stof, der ødelægger patogene mikroorganismer, med minimal skade på værtsvævet.
Kemoterapeutiske stoffer omfatter kemikalier, der bekæmper sygdomme i kroppen.

Pau Ehrlich, udviklede begrebet kemoterapi til behandling af mikrobielle sygdomme; han forudsagde udviklingen af kemoterapeutiske stoffer, der ville dræbe patogener uden at skade værten.
Sulfapræparater blev fremtrædende i 1930’erne.
Alexander Flemming opdagede det første antibiotikum, penicillin, i 1928; de første kliniske forsøg blev udført i 1940.

Antibakterielle stoffer, påvirker mange mål i en prokaryot celle.
Fungale, protozoiske og helmintiske infektioner, er vanskeligere at behandle, fordi disse organismer har eukaryote celler.
Smalspektrede lægemidler, påvirker kun en udvalgt gruppe af mikroorganismer – Grampositive celler for eksempel; bredspektrede lægemidler påvirker en bredere vifte af mikroorganismer.
Små, hydrofile lægemidler, kan påvirke Gramnegative celler.
Antimikrobielle stoffer, må ikke øve for stor skade på den normale mikrobiota.
Superinfektioner forekommer, når et patogen udvikler resistens over for lægemidlet der anvendes, eller når normalt resistente mikrobioter formerer sig overdrevent.

Antimikrobielle stoffer optræder generelt, enten som direkte dræbende for mikroorganismer (baktericide), eller ved at hæmme deres vækst (bakteriostatiske).
Visse lægemidler, som for eksempel penicillin, hæmmer cellevægssyntesen hos bakterier.
Andre lægemidler, som for eksempel chloramphenicol, tetracycliner og streptomycin, hæmmer proteinsyntesen, ved aktivitet på 70S ribosomerne.
Antimykotiske lægemidler er målrettet plasmamembraner.
Nogle lægemidler hæmmer nukleinsyresyntesen.
Lægemidler, som for eksempel sulfanilamid, fungerer som antimetabolitter ved kompetativ hæmning af enzymaktiviteten.

Alle penicilliner indeholder en β-lactamring.
Naturlige penicilliner produceret af Penicillium, er effektive mod Grampositive kokker og spirokæter.
Penicillinaser (β-lactamaser), er bakterielle enzymer der ødelægger naturlige penicilliner.
Semisyntetiske penicilliner er lavet i laboratoriet, ved at tilsætte forskellige sidekæder på β-lactamringen fremstillet af svampen.
Semisyntetiske penicilliner, er modstandsdygtige over for penicillinaser og har et bredere aktivitetsspektrum end naturlige penicilliner.
Carbapenemer er bredspektrede antibiotika der hæmmer cellevægssyntesen.
Monobaktam aztreonam, påvirker kun Gramnegative bakterier.
Cephalosporiner hæmmer cellevægssyntesen og anvendes mod penicillinresistente stammer.
Polypeptider, som for eksempel bacitracin, hæmmer primært cellevægssyntesen hos Grampositive bakterier.
Vancomycin, hæmmer cellevægssyntesen og kan anvendes til at dræbe penicillinase producerende stafylokokker.

Chloramphenicol, aminoglycosider, tetracycliner, glycocycliner, makrolider, streptograminer, oxazolidinoner og pleuromutiliner, hæmmer proteinsyntesen fra 70S ribosomer.

Rifampicin hæmmer mRNA syntese; det bruges til behandling af tuberkulose.
Quinoloner og fluoriquinoloner, hæmmer DNA gyrase og bruges i behandlingen af urinvejsinfektioner.

Polyener, som for eksempel nystatin og amphoterin B, bindes til plasmamembranens steroler og er et fungicid.
Azoler og allylaminer, forstyrrer sterolsyntesen og bruges til behandling af kutane og systemiske mykoser.
Echinocandiner, forstyrrer svampens cellevægssyntese.
Det antifungale middel flucytosin er en antimetabolit for cytosin.
Griseofulvin, forstyrrer eukaryot celledeling og anvendes primært til behandling af hudinfektioner forårsaget af svampe.

Indtrængnings- og fusionshæmmere, binder sig til hvis fastgørelses- og receptorsteder.
Nukleosid- og nukleotidanaloger, som for eksempel acyclovir og zidovudin, hæmmer DNA eller RNA syntese.
Hæmmere af virale enzymer, anvendes til behandling af influenza- og HIV-infektion.
Alfainterferoner hæmmer spredning af virus til nye celler.

Chloroquin, artemisinin, quinacrin, diiodohydroxyquin, pentamidin og metronidazol, anvendes til behandling af protozoinfektioner.
Antihelmintiske lægemidler indbefatter mebendazol, praziquantel og ivermectin.

Forsøg, bruges til at bestemme, hvilket kemoterapeutisk lægemiddel, der mest sandsynligt kan bekæmpe et specifikt patogen.
Disse forsøg anvendes, når modtagelighed ikke kan forudsiges eller når lægemiddelresistens opstår.

I diffusionsmetoden, også kendt som Kirby-Bauer-test, er en bakteriekultur blevet podet på et agarmedium og filterpapirskiverne er blevet imprægneret med kemoterapeutiske midler og lagt oven på kulturen.
Efter inkubering, vil diameteren af hæmningszonen anvendes til bestemmelse af, om organismen er følsom, intermediær eller resistent over for lægemidlet.
MHK, er den laveste koncentration af et lægemiddel, der kan forhindre mikrobiel vækst; MHK kan estimeres ved hjælp af en E-test.

I en bouillonfortyndingstest, er mikroorganismen dyrket i et flydende medier, indeholdende forskellige koncentrationer af et kemoterapeutisk stof.
Den laveste koncentration af et kemoterapeutisk middel, der dræber bakterier, kaldes den minimale baktericide koncentration (MBK).

Mange bakterielle sygdomme, der tidligere kunne behandles med antibiotika, er blevet resistente over for antibiotika.
Superbakterier, er bakterier der er resistente over for flere antibiotika.
Lægemiddelresistensfaktorer, kan overføres horisontalt mellem bakterier.
Resistens kan skyldes enzymatisk ødelæggelse af et lægemiddel, modvirkning af gennemtrængning for lægemidlet til dets målsted, cellulære eller metaboliske ændringer på målsteder, ændring af målstedet, eller hurtig udskillelse af antibiotikummet.
Den diskriminerende anvendelse af lægemidler i passende koncentrationer og doseringer, kan minimere resistens.

Risikoen (for eksempel bivirkninger) versus gavn (for eksempel helbredelse af en infektion), skal nøje evalueres, inden der anvendes antibiotika.

Nogle kombinationer af lægemidler er synergistiske; de er mere effektive når de tages sammen.
Nogle kombinationer af lægemidler er antagonistiske; når de tages sammen, bliver begge lægemidler mindre effektive, end når de tages alene.

Nye midler indbefatter antimikrobielle peptider, bakteriociner og bakteriofager.
Virulensfaktorer, snarere end cellevækstfaktorer, kan tilvejebringe nye mål for lægemidler.