Tabel 16.4.1 opsummerer de almindeligt anvendte antibakterielle lægemidler. Tabel 16.4.2 opsummerer cephalosporiner, én gruppe af antibakterielle lægemidler. Tabel 16.4.3 opsummerer de almindeligt anvendte lægemidler mod svampe, vira, protozoer og helminter.
16.4.1 Antibakterielle antibiotika: Hæmning af cellevægssyntese
For at antibiotika, kan fungere som en ”magisk kugle”, skal det normalt målrettes mikrobielle strukturer eller funktioner, der ikke deles med pattedyrcellers strukturer eller funktioner. Den eukaryote pattedyrscelle, har normalt ikke en cellevæg; i stedet har den kun en plasmamembran. Selv denne membran, afviger i sammensætning fra plasmamembranen hos prokaryote celler. Af denne grund er den mikrobielle cellevæg et attraktivt mål for virkningen af antibiotika.
Penicillin
Udtrykket penicillin, refererer til en gruppe af over 50 kemisk beslægtede antibiotika (se figur 16.4.1.1). Alle penicilliner har en fælles kernestruktur, der indeholder en β-lactamring, kaldet kernen. Typer af penicillin, er differentieret af de kemiske sidekæder knyttet til deres kerner. Penicilliner forhindrer krydsbindingen af peptidoglycan og interfererer dermed ind i den afsluttende fase af konstruktionen af cellevægge (se figur 3.2.3.3a), Penicilliner kan fremstilles, enten naturligt eller semisyntetisk.
Penicilliner udvundet fra kulturer af skimmelsvampen Penicillium, er de såkaldte naturlige penicilliner (figur 16.4.1.1a). Prototype-forbindelsen af alle penicilliner, er penicillin G. Det har et smalt men nyttigt aktivitetsspektrum og er ofte det foretrukne stof mod de fleste stafylokokker, streptokokker og flere spirocheter. Når det indsprøjtes intramuskulært, udskilles penicillin G hurtigt fra kroppen i løbet af 3 til 6 timer (se figur 16.4.1.2). Når det indtages oralt, begrænser surhedsgraden i mavesafterne dets koncentration. Procain penicillin, er en kombination af procain og penicillin G, forbliver i kroppen i påviselige koncentrationer i op til 24 timer; koncentrationsmaksimum opnås efter cirka 4 timer. Stadigt længere retentionstider, kan opnås med benzathinpenicillin, en kombination af benzathin og penicillin G. Selv om der kan opnås retentionstider på så længe som 4 måneder, er koncentrationen af lægemidlet så lav, at organismen skal være meget følsom over for det. Penicillin V, der er stabil i mavesyre og kan indtages oralt og penicillin G, er de naturlige penicilliner der oftest anvendes.
Naturlige penicilliner har nogle ulemper. Den vigtigste blandt dem, er deres snævre aktivitetsspektrum og deres følsomhed over for penicillinaser. Penicillinaser, er enzymer produceret af mange bakterier, især Staphylococcus arter, som spalter β-lactamringen i penicillinmolekylet (se figur 16.4.1.3). På grund af denne egenskab, er penicillinase undertiden kaldt β-lactamaser.
der som vist nedbryder β-lactamringen, er langt den mest almindelige form for resistens over for penicilliner.
R- er en forkortelse for de kemiske sidegrupper, der differentierer lignende eller på anden måde identiske forbindelser.
Semisyntetiske penicilliner
Et stort antal semisyntetiske penicilliner er blevet udviklet i et forsøg på at overvinde ulemperne ved naturlige penicilliner (figur 16.4.1.1b). Forskere udvikler disse penicilliner på en af to måder. For det første, kan de afbryde Penicilliums syntese af molekylet og kun opnå den fælles penicillinkerne til brug. For det andet, kan de fjerne sidekæder fra de afsluttede naturlige molekyler og derefter kemisk tilføje andre sidekæder, der gør dem mere modstandsdygtige over for penicillinase eller forskerne kan give med et bredere spektrum. Dermed udtrykket semisyntetisk: en del af penicillinen er produceret af skimmelsvampen, og en del tilsættes syntetisk.
Penicillinase-resistente penicilliner
Stafylokokinfektioners modstandsdygtighed mod penicillin, blev hurtigt et problem på grund af et plasmid-båret gen for β-lactamase. Antibiotika, der var relativt resistente over for dette enzym, som for eksempel det semisyntetiske penicillin methicillin blev indført, men modstand over for dette opstod også snart; disse organismer blev omtalt som methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), sædvanligvis udtalt ”mersa”. Modstanden mod methicillin, er blevet så udbredt, at rugen af dette er stoppet i det meste af verden. Udtrykket er kommet til at blive anvendt om stammer, der har udviklet resistens mod en lang række penicilliner og cephalosporiner. Dette omfatter andre penicillinase-resistente antibiotika, som for eksempel oxacillin, og dem kombineret med β-lactamasehæmmere.
Bredspektrede penicilliner
For at overvinde problemet med det smalle spektrum af aktivitet for de naturlige penicilliner, er bredspektrede semisyntetiske penicilliner blevet udviklet. Disse nye penicilliner, er effektive mod mange Gramnegative bakterier samt Grampositive, selvom de ikke er modstandsdygtige over for penicillinaser.
De første penicilliner af denne type var aminopenicilliner, som for eksempel ampicillin og amoxicillin.
Da resistens over for disse penicilliner blev mere almindeligt, blev carboxypenicilliner udviklet. Medlemmer af denne gruppe, som for eksempel carbenicillin og ticarcillin, har endnu større aktivitet mod Gramnegative bakterier og har den særlige fordel ved at have aktivitet over for Pseudomonas aeruginosa.
Blandt de nyere tilføjelser til penicillinfamilien, er ureidopenicilliner, som for eksempel mezlocillin og azlocillin. Disse bredspektrede penicilliner, er modifikationer af strukturen af ampicillin. Søgningen efter endnu mere effektive modifikationer af penicilliner, fortsætter.
Penicilliner plus β-lactamasehæmmere
En anden tilgang til proliferationen af penicillinase, er at kombinere penicilliner med kaliumclavulanat (clavulansyre), et produkt fra en streptomycet. Kaliumclavulanat er en ikke-kompetativ inhibitor af penicillinase, med stort set ingen antimikrobiel aktivitet i sig selv. Den er blevet kombineret med nogle nye penicilliner med bredere spektrum, som for eksempel amoxillin. Kombinationen er bedst kendt under sit handelsnavn, Augmentin.
Carbapenemer
Carbapenemerne, er en klasse af β-lactam-antibiotika, der erstatter en kulstofatom med et svovlatom og tilføjer en dobbeltbinding til penicillinkernen. Disse antibiotika hæmmer cellevægssyntese og har et ekstremt bredt aktivitetsspektrum. Repræsentativt for denne gruppe er Primaxin, der er en kombination af imipenem og cilastatin. Cilastatin har ingen antimikrobiel effekt, men forhindrer nedbrydningen af kombinationen i nyrerne. Forsøg har vist, at Primaxin er aktivt mod 98% af alle organismer, isoleret fra hospitalspatienter. Et af de få antibiotika, der er blevet indført de senere år (2007), er carbapenemet doripenem. Det er især nyttigt mod infektioner med Pseudomonas aeruginosa.
Monobaktamer
En anden metode til at undgå virkningerne af penicillinase er vist af aztreonam, der er det første medlem af en ny klasse af antibiotika. Det er et syntetisk antibiotikum, der kun har en enkelt ring frem for den traditionelle β-lactamdobbeltring og det er derfor kendt som et monobaktam. Aztreonams aktivitetsspektrum er bemærkelsesværdigt for en penicillinrelateret forbindelse – dette antibiotikum, der har usædvanlig lav toksicitet, påvirker kun visse Gramnegative bakterier, herunder pseudomonader og E. coli.
Cephalosporiner
I struktur, ligner kernerne i cephalosporiner den i penicillin (se figur 16.4.1.4). Cephalosporiner hæmmer cellevægssyntese på stort set den samme måde som penicilliner gør. De er mere udbredte end noget andet β-lactam antibiotika. Deres β-lactamring afviger lidt fra penicillin, men bakterier har udviklet β-lactamaser der inaktiverer dem.
Cephalosporiner, er mest almindeligt grupperet efter deres generation, hvilket afspejler deres fortsatte udvikling, der er beskrevet i tabel 16.4.2.
Polypeptidantibiotika
Bacitracin
Bacitracin (navnet stammer fra dets kilde, en Bacillus isoleret fra et sår på en pige ved navn Tracy), er et polypeptidantibiotika effektivt primært mod Grampositive bakterier, som for eksempel stafylokokker of streptokokker. Bacitracin hæmmer syntesen af cellevægge på et tidligere tidspunkt end penicilliner og cephalosporiner. Det griber ind i syntesen af de lineære strenge af peptidoglycaner (se figur 3.2.3.3a). Dets anvendelse er begrænset til topisk brug på overfladiske infektioner.
Vancomycin
Vancomycin (optimistisk opkaldt efter det engelske ord vanquish), er en lille gruppe af glycopeptidantibiotika, der stammer fra en art af Streptomyces fundet i junglen på Borneo. Oprindeligt var toksiciteten af vancomycin et alvorligt problem, men forbedrede rensningsprocedurer i fremstillingen, har i vid udstrækning rettet op på dette problem. Selvom det har et meget smalt aktivitetsspektrum, der er baseret på cellevægssyntese, har vancomycin været vigtig for løsningen af problemerne med MRSA. Vancomycin er blevet betragtet som den sidste linje af forsvar, til behandling af Staphylococcus aureus infektioner der er resistente over for andre antibiotika. Den udbredte brug af vancomycin til behandling af MRSA, har ført til fremkomsten af vancomycin-resistente enterokokker (VRE). Disse er opportunistiske, Grampositive patogener, der udgør et særligt problem i hospitalsmiljøer. Denne fremkomst af vancomycin-resistente patogener efterlader få effektive alternativer og bliver betragtet som et alvorligt medicinsk problem. Telavancin, et semisyntetisk derivat af vancomycin, er blevet indført og godkendt til en begrænset række anvendelser.
16.4.2 Antimykobakterielle antibiotika
Cellevæggen hos medlemmer af slægten Mycobacterium, afviger fra cellevæggene hos de fleste andre bakterier. Den indeholder mycolsyrer, der er en faktor i deres farvningsegenskaber, hvilket får dem til at fremstå som syrefaste ved syrefastfarvningsmetoden. Slægten omfatter vigtige patogener, som for eksempel dem der forårsager spedalskhed og tuberkulose.
Isoniazid (INH)
Isoniazid er et meget effektivt syntetisk antimikrobielt lægemiddel mod Mycobacterium tuberculosis. Den primære effekt af isoniazid er hæmning af syntesen af mycolsyrer, der er komponenter i cellevæggene udelukkende hos mycobakterier. Det har ringe effekt på alle ikke-mycobakterier. Ved anvendelse til behandling af tuberkulose, indgives isoniazid sædvanligvis samtidigt med andre lægemidler, som for eksempel rifampin eller ethambutol. Dette minimerer udviklingen af lægemiddelresistens. Fordi tuberkulosebakterien normalt kun findes inde i makrofager eller afskærmet i væv, skal ethvert antituberkuløst lægemiddel, kunne trænge ind sådanne steder.
Ethambutol
Ethambutol er kun effektivt over for mycobakterier. Stoffet hæmmer tilsyneladende inkorporeringen af mykolsyre i cellevæggen. Det er et forholdsvist svagt antituberkuløst lægemiddel; dets vigtigste anvendelse er som det sekundære stof, for at undgå lægemiddelresistensproblemer.
16.4.3 Hæmmere af proteinsyntesen
Chloramphenicol
Chloramphenicol hæmmer dannelsen af peptidbindinger i den voksende peptidkæde, ved at interagerer med 50S delen af det prokaryotiske 70S ribosom. På grund af sin enkle struktur (se figur 16.4.3.1), er det billigere for den farmaceutiske industri, at syntetiserer det kemisk fremfor at isolere det fra Streptomyces. Det er relativt billigt og har et bredt spektrum, så chloramphenicol anvendes ofte hvor lave omkostninger er afgørende. Dets lille molekylestørrelse, fremmer diffusionen ind i områderne af kroppen, der er utilgængelige for mange andre lægemidler. Imidlertid har chloramphenicol alvorlige bivirkninger, der omfatter undertrykkelse af knoglemarvens aktivitet. Dette påvirker dannelsen af blodceller. Læger opfordres til, ikke at bruge stoffet ved trivielle infektioner, eller hvis der findes andre egnede alternativer.
Andre antibiotika der hæmmer proteinsyntesen ved at binde til det samme ribosomale sted som chloramphenicol, er clindamycin og metronidazol. Disse tre lægemidler er strukturelt ikkebeslægtede, men alle har en potent anaerob aktivitet. Clindamycin har en kendt association til Clostridium difficile-associeret diarré. Dets effektivitet mod anaerober, har ført til dets anvendelse i behandlingen af acne.
Aminoglycosider
Aminoglycosider er en gruppe af antibiotika, hvor aminosukkere er forbundet med glycosidbindinger. Aminoglycosidantibiotika forstyrrer de indledende trind af proteinsyntesen, ved at ændre formen af 30S delen af det prokaryotiske 70S ribosom. Denne interferens, bevirke at den genetiske kode af mRNA’et der skal læses, er forkert. De var blandt de første antibiotika der havde en signifikant effekt på Gramnegative bakterier. Sandsynligvis, er den bedst kendte aminoglycosid, streptomycin, der blev opdaget i 1944. Streptomycin bruges stadig som et alternativt lægemiddel i behandlingen af tuberkulose, men den hurtige udvikling af resistens og alvorlige giftvirkninger har mindsket dets anvendelighed.
Aminoglycosider, kan påvirke hørelsen, ved at forårsage permanent skade på hørenerven og skader på nyrer er også rapporteret. Som følge heraf, har deres anvendelse været faldende. Gentamicin (stavet med et ”i” for at afspejle dets kilde, den trådformede bakterie Micromonospora), er især nyttig mod Pseudomonas-infektioner. Pseudomonader er et stort problem for personer, der lider af cystisk fibrose. Aminoglycosidet tobramycin, administreres i en aerosol, for at kontrollere infektioner der optræder i patienter med cystisk fibrose.
Tetracycliner
Tetracycliner, er en gruppe af tæt beslægtede, bredspektrede antibiotika produceret af Streptomyces spp. Tetracycliner forstyrrer fastgørelsen til 30S delen af ribosomet, for tRNA der bærer aminosyrerne til ribosomet, hvilket forhindrer tilføjelse af aminosyrer til den voksende polypeptidkæde. De forstyrrer ikke pattedyrs ribosomer, fordi de ikke trænger let ind i intakte pattedyrsceller. Små mængder, er dog i stand til at komme ind i værtscellerne, eftersom de intracellulære patogene Rickettsia og chlamydias er følsomme over for tetracycliner. Den selektive toksicitet af disse lægemidler, skyldes den større følsomhed bakterier har på det ribosomale niveau. Tetracycliner er kun effektive mod Grampositive og Gramnegative bakterier, men gennemtræner også kropsvæv godt og det gør dem særligt værdifulde mod de intracellulære Rickettsia og chlamydias. Tre af de mere almindeligt anvendte tetracycliner, er oxytetracyclin (Terramycin), chlortetracyclin (Aureomycin) og tetracyclin selv (se figur 16.4.3.2).
Nogle semisyntetiske tetracycliner, som for eksempel doxycyclin og minocyclin er tilgængelige. De har den fordel, at de har en længere retentionstid i kroppen.
Tetracycliner anvendes til behandling af mange urinvejsinfektioner, mycoplasmal pneumoni (almindelig lungesyge) og chlamydiale og rickettsiale infektioner. De anvendes også som alternative lægemidler til sådanne sygdomme som syfilis og gonorré. På grund af deres brede spektrum, undertrykker tetracycliner ofte den normale tarmmikrobiota, der kan forårsage gastrointestinale forstyrrelser, hvilket ofte medfører superinfektioner fra især svampen Candida albicans. De anbefales ikke til børn, der kan opleve brunfarvning af tænderne, eller til gravide kvinder, hos hvem de kan forårsage leverskader. Tetracycliner er blandt de mest almindelige antibiotika der tilsættes dyrefoder, hvor deres brug forårsager betydeligt hurtigere vægtforøgelse; dog kan dette brug også afstedkomme nogle sundhedsmæssige problemer.
Glycocycliner
Glycocycliner, er den nyeste klasse af antibiotika der er blevet opdaget siden år 2000. De ligner strukturelt tetracycliner. Det bedst kendte eksempel, er tygecyclin (Tygacil). Dette er et bredspektret, bakteriostatisk antibiotikum, der binder sig til 30S ribosomunderenheden og blokerer proteinsyntesen. En vigtig fordel er, at det hæmmer virkningerne af hurtig udstrømning, en vigtig mekanisme i den bakterielle antibiotikaresistens. Blandt ulemperne er, at det skal indgives ved en langsom intravenøs infusion. Det er især nyttigt mod MRSA og multi-lægemiddelresistente stammer af Acinetobacter baumanii.
Makrolider
Makrolider, er en gruppe af antibiotika navngivet efter tilstedeværelsen af en makrocyklisk lactonring. Den mest kendte makrolid i klinisk brug, er erythromycin (se figur 16.4.3.3). Virkningsmekanismen er hæmning af proteinsyntesen, tilsyneladende ved at blokere tunnelen vist i figur 16.3.2.1a. Men erythromycin er ikke i stand til at gennemtrænge cellevæggene i de fleste Gramnegative bakterie. Dets aktivitetsspektrum er derfor lignende det af penicillin G og det er et hyppigt alternativt lægemiddel i stedet for penicillin. Fordi det kan administreres oralt, er en fremstilling af erythromycin med appelsinsmag, en hyppig erstatning for penicillin, til behandling af streptokok og stafylokokinfektioner hos børn. Erythromycin er også det foretrukne lægemiddel, til behandling af legionærsyge, mycoplasmal pneumoni (almindelig lungesyge) og flere andre infektioner.
Fidaxomicin, er et medlem af en ny klasse af makrocykliske antibiotika. Det har et forholdsvist snævert aktivitetsspektrum og bruges primært til at behandle Clostridium difficile og clostridiale infektioner. Det er en hyppig udskiftning for vancomycin. Andre makrolider, der nu er tilgængelige, omfatter azithromycin og clarithromycin. Sammenlignet med erythromycin, har de et bredere antimikrobielt spektrum og kan bedre trænge ind i væv. Dette er især vigtigt ved behandling af tilstande forårsaget af intracellulære bakterier, som for eksempel Chlamydia, en hyppig årsag til seksuelt overførte infektioner.
En ny generation af semisyntetiske makrolider, ketolider, bliver udviklet for at klare den stigende resistens over for andre makrolider. Prototypen af denne generation, er telithromycin (Ketek). Det har dog en række betydelige begrænsninger der vedrører toksicitet.
Streptograminer
Det blev tidligere nævnt, at forekomsten af vancomycin-resistente patogener, udgør et alvorligt medicinsk problem. En løsning på dette problem, kan være en unik gruppe af antibiotika, streptograminerne. Det første af disse lægemidler til at blive frigivet var synercid, der er en kombination af to cykliske peptider, quinupristin og dalfopristin, der er fjernt beslægtet med makroliderne. De blokerer proteinsyntesen ved at binde sig til50S delen af ribosomet, ligesom andre antibiotika som for eksempel chloramphenicol. Synercid virker dog på helt forskellige punkter på ribosomet. Dalfopristin blokerer et tidligt trin i proteinsyntesen og quinupristin blokerer et senere trin. Kombinationen forårsager at ufuldstændige peptidkæder frigives og er synergistisk i sin aktion. Synercid er effektiv mod et bredt område af Grampositive bakterier, der er resistente over for andre antibiotika. Dette gør synercid særligt værdifuldt, selv om det er dyrt og har en høj forekomst af uheldige bivirkninger.
Oxazolidinoner
Oxazolidinonerne, er en anden ny klasse af antibiotika, der er udviklet som svar på vancomycin-resistens. Da det amerikanske FDA (Food and Drug Administration) godkendte denne klasse af antibiotika i 2001, var det det første nye klasse af antibiotika der kom på markedet i 25 år. Ligesom flere andre antibiotika der hæmmer proteinsyntesen, udfører oxazolidinon-antibiotika sin aktivitet på ribosomet (se figur 16.3.2.1). Men de er enestående i deres mål, nemlig bindingen til 50S underenheden, tæt på det sted hvor den danner grænseflade med 30S underenheden af ribosomet. Disse stoffer er helt syntetiske, hvilket kan gøre, at resistens langsommere vil kunne udvikle sig. Et medlem af denne antibiotikagruppe er linezolid (Zyvoxid), der hovedsageligt anvendes til at bekæmpe MRSA.
Pleuromutiliner
Pleuromutilinderivaterne og oxazolidononerne, repræsenterer to af de nye klasser af antibiotika, der er udviklet siden år 2000. De har en unik virkningsmekanisme, der forstyrrer proteinsyntesen. Det først antibiotika af denne klasse der blev godkendt til human brug, var retapamulin. Det var dog begrænset til lokal anvendelse kun. Oprindeligt et produkt fra Pleurotis mutilus svampe, de fleste er dog semisyntetiske derivater i dag.
16.4.4 Skade på plasmamembranen
Syntese af bakterielle plasmamembranerm kræver syntese af fedsyrer der anvendes som byggesten. Forskere, har i jagten på et attraktivt mål for nye antibiotika, fokuseret deres opmærksomhed på dette metaboliske trin, der er forskellig fra fedtsyrebiosyntesen hos mennesker. Interferens med denne proces, er grundlaget for flere antibiotika og antimikrobielle midler. En svaghed ved denne metoder er imidlertid, at mange patogener, er i stand til at optage fedtsyrer fra serummet. I jordmiljøet, fra hvilket de antibiotika-producerende streptomyceter blev isoleret fra, er fedtsyrer ikke frit tilgængelige. Eksempler på succesfulde antimikrobielle stoffer, der er målrettet fedtsyresyntesen, er tuberkuloselægemidlet isoniazid og det antibakterielle triclosan.
Lipopeptider
Et lipopeptidantibiotikum, der kun er effektivt over for Grampositive bakterier, er daptomycin (Cubicin), produceret af en streptomycet. Dets anvendelse er godkendt til visse hudinfektioner. Dets tilsyneladende virkningsmekanisme, er at angribe membranen på den bakterielle celle og resistens er ualmindeligt. Denne mekanisme er karakteristisk nok grunden til, at antibiotikummet ofte anvendes, når infektionen er forårsaget af bakterier resistente over for mange antibiotika.
Polymyxin B, er et baktericidt antibiotikum, effektiv mod Gramnegative bakterier. I mange år var det et af meget få lægemidler, der var til rådighed mod infektioner med Pseudomonas bakterier. Det er sjældent brugt i dag, undtagen i topisk behandling af overfladiske infektioner.
16.4.5 Hæmmere af nukleinsyresyntesen
Rifamyciner
Det bedst kendte derivat af rifamycinfamilien af antibiotika, er rifampin. Disse lægemidler er strukturelt beslægtet med makrolider og hæmmer syntesen af mRNA. Langt det vigtigste brug af rifampin er imod mycobakterier i behandlingen af tuberkulose og spedalskhed. En værdifuld egenskab ved rifampin, er dets evne til at trænge ind i væv og nå terapeutiske niveauer i cerebrospinalvæsken og i bylder. Denne egenskab er sandsynligvis en vigtig faktor i dens antituberkuløse aktivitet, fordi tuberkulosepatogenet normalt er placeret inde i væv eller i makrofager. En usædvanlig bivirkning af rifampin er fremkomsten af orangerød urin, afføring, spyt, sved og endda tårer.
Quinoloner og fluoroquinoloner
I begyndelsen af 1960’erne, blev det syntetiske stof nalidixinsyre udviklet – det første af quinolongruppen af antibiotika. Det udøvede en unik baktericid virkning, ved selektivt at hæmme et enzym (DNA gyrase) nødvendigt for replikeringen af DNA. Selvom nalidixinsyre kun finder begrænset anvendelse (dens eneste anvendelse er mod urinvejsinfektioner), førte det i 1980’erne til udviklingen af en produktiv gruppe af syntetiske quinoloner, fluoroquinolonerne.
Fluoroquinolonerne er opdelt i grupper, som hver har et progressivt bredere aktivitetesspektrum. De tidligste generationer omfatter norfloxacin og ciprofloxacin. Sidstnævnte er bedre kendt under dets handelsnavn Cipro og er bedst kendt for som brug mod miltbrandinfektioner. En nyere gruppe af fluoroquinoloner omfatter gemifloxacin og moxifloxacin. Disse antibiotika, med undtagelse af moxifloxacin, er ofte de foretrukne lægemidler mod urinvejsinfektioner og visse typer af lungebetændelse. Som gruppe, er fluoroquinoloner relativt ugiftige. Resistens mod dem kan udvikle sig hurtigt, selv under et behandlingsforløb.
16.4.6 Kompetative hæmmere af essentielle metabolitter
Blokering af en celles evne til at syntetisere essentielle metabolitter, er en anden form for lægemiddelvirkning.
Sulfonamider
Som tidligere nævnt, var sulfonamider eller sulfapræparater nogle af de første antimikrobielle behandlinger der blev fundet. Folinsyre er et vigtigt coenzym, nødvendig til syntese af proteiner, DNA og RNA. Sulfapræparater, ligner strukturelt en folinsyreprecursor, kaldet para-aminobenzoesyre (PABS), så de kan kompetativt binde sig til enzymet bestemt for PABS og derved blokere for folinsyreproduktionen. Disse lægemidler er bakteriostatiske og skader ikke humane celler, fordi vi optager folinsyre fra vores kost, i stedet for at syntetisere det.
En kombination af trimethoprim og sulfamethoxazol (TMP-SMZ) er meget udbredt i dag. Figur 16.4.6.1 viser dens virkemåde. Der er kun behov for 10% af den samlede koncentration, end når lægemidlerne anvendes separat – Et eksempel på lægemiddelsynergisme. Kombinationen har også et bredere aktivitetsspektrum og reducerer fremkomsten af resistente stammer.
Antibiotika har formindsket betydningen af sulfapræparater. De fortsætter dog med at være effektive behandlinger mod visse urinvejsinfektioner og lægemidlet sølvsulfadiazin, anvendes også til at kontrollere infektioner hos patienter med forbrændinger.
Figur 16.4.6.1 – Aktionen af de antibakterielle syntetiske trimethoprim og sulfamethoxazol: TMP-SMZ virker ved at hæmme forskellige stadier i syntesen af forstadier til DNA, RNA og proteiner. Sammen er lægemidlerne synergistiske.
(1) Sulfamethoxazol, en sulfonamid, der strukturelt er analogt til PABS, hæmmer kompetativt syntesen af dihydrofolsyre fra PABS.
(2) Trimethoprim, et strukturelt analog til en del af dihydrofolsyre, hæmmer kompetativt syntesen af tetrahydrofolinsyre.
16.4.6 Antifungale lægemidler
Eukaryoter, som for eksempel svampe, anvender de samme mekanismer til at syntetiserer proteiner og nukleinsyrer som højerestående dyr. Derfor er det mere vanskeligt at finde et punkt for selektiv toksicitet i eukaryoter end i prokaryoter. Desuden er svampeinfektioner blevet hyppigere på grund af deres rolle som opportunistiske infektioner hos immunsupprimerede individer, især individer med AIDS.
Agenser der påvirker fungale steroler
Mange antifungale lægemidler, er målrettet steroler i plasmamembranen. I fungale membraner, er den vigtigste sterol ergosterol; i animalske membraner er de kolesterol. Når biosyntesen af ergosterol i en fungal membran afbrydes, bliver membranen meget gennemtrængelig og dræber cellen. Hæmning af ergosterolsyntesen er grundlaget for den selektive toksicitet for mange antifungale lægemidler, der omfatter medlemmer af polyen-, azol- og allyamingrupperne.
Polyener
Amphotericin B, er det mest almindeligt anvendte medlem af antimykotisk polyenantibiotika (se figur 16.4.6.1). I mange år blev amphotericin B produceret af Streptomyces arter af jordbakterier og har været en grundpille i klinisk behandling af systemiske svampesygdomme, som for eksempel histoplasmose, coccidioidomykose og blastomykose. Lægemidlets toksicitet, især for nyrerne, er en stærkt begrænsende faktor i disse anvendelser. Indgivelse af lægemidlet indkapslet i lipider (liposomer), synes at minimere toksiciteten.
Azoler
Nogle af de mest anvendte antifungale lægemidler, er repræsenteret blandt azolantibiotika. Før de fremkom, var de eneste lægemidler mod systemiske fungale infektioner, amphotericin B og flucytocin. De første azoler var imidazoler, som for eksempel clotrimazol og miconazol (se figur 16.4.6.2). Et vigtigt supplement til denne gruppe, er ketoconazol, der har et usædvanligt bredt aktivitetsspektrum blandt svampe. Ketoconazol, indtaget oralt, viste sig at være et godt alternativ til amphotericin B mod mange systemiske fungale infektioner. Ketoconazol, som topiske salver, anvendes til at behandle dermatomykose i huden.
Anvendelsen af ketoconazol til systemiske infektioner formindskedes, da de mindre giftige triazol antifungale antibiotika blev introduceret. De oprindelige lægemidler af denne type var fluconazol og itraconazol. De er meget mere vandopløselige, hvilket gør dem lettere at anvende mere effektivt mod systemiske infektioner. Triazolgruppen er fornyligt blevet udvidet siden introduktionen af voriconazol, der er blevet den nye standard for behandling af Aspergillus-infektioner hos immunkompromitterede patienter. Det nyeste triazollægemiddel, der afventer godkendelse, er prosaconazol, der sandsynligvis vil blive anvendt til behandling af en række systemiske fungale infektioner.
Allyaminer
Allyaminerne repræsenterer en klasse af antimykotika, der hæmmer biosyntesen af ergosteroler på en måde, der er funktionelt adskilt. Terbinafin og naftifin er eksempler på denne gruppe og anvendes hyppigt når resistens mod azoltype antifungale lægemidler opstår.
Agenser der påvirker fungale cellevægge
Svampenes cellevægge indeholder forbindelser der er unikke for disse organismer. Udover ergosterol, er et primært mål for selektiv toksicitet blandt disse forbindelser β-glucan. En ny klasse af antifungale lægemidler, er echinocandiner, der hæmmer biosyntesen af glucaner, hvilket resulterer i en ufuldstændig cellevæg og cellelyse. Et medlem af echinocandingruppen, caspofungin (Candidas), forventes at blive særlig værdifuld til bekæmpelse af systemiske Aspergillus-infektioner hos personer, hvis immunforsvar er kompromitteret. Det er også effektivt mod vigtige svampe som Candida spp.
Agenser der hæmmer nukleinsyrer
Flucytosin, en analog til pyrimidincytosin, forstyrrer biosyntesen af RNA og dermed proteinsyntesen. Den selektive toksicitet ligger i evnen hos den fungale celle, til at konvertere flucytosin til 5-fluoruracil, der bliver indarbejdet i RNA og til sidst ødelægger proteinsyntesen. Pattedyrsceller, mangler enzymet til denne omdannelse af lægemidlet. Flucytosin har et smalt aktivitetsspektrum og dets toksicitet forstyrrer nyrerne og knoglemarven, hvilket medvirker til yderligere at begrænse dets anvendelse.
Andre antifungale lægemidler
Griseofulvin, er et antibiotikum produceret af en art af Penicillium. Det har den interessante egenskab, at være effektiv imod overfladiske dermatofytiske fungale infektioner i håret (tinea capitis, eller ringorm) og negle, selv om dets indgivelsesvej er oral. Lægemidlet bindes tilsyneladende selektivt, til keratin der findes i huden, hårsækkene og neglene. Virkningsmekanismen, er primært at blokere mikrotubulisamlingen, der forstyrrer mitosen og dermed hæmmer fungal reproduktion.
Tolnaftat, er et almindeligt alternativ til miconazol, som topisk middel til behandling af fodsvamp. Dets virkningsmekanisme er endnu ikke kendt. Undecylensyre er en fedtsyre der har antifungal aktivitet mod fodsvamp, selvom det ikke er så effektivt som tolnaftat eller imidazoler.
Pentamidin, bruges i behandling af pneumocytisk pneumoni, en hyppig komplikation ved AIDS. Det er også nyttigt til behandling af flere protozo-forårsagede tropesygdomme. Lægemidlets virkningsmekanisme er ukendt, men det synes at binde sig til DNA.
16.4.7 Antivirale lægemidler
I de udviklede dele af verden, er det anslået at mindst 60% af alle smitsomme sygdomme, er forårsaget af virus og omkring 15% af bakterier. Hvert år anslås det, at mindst 90% af verdens befolkning lider af en viral sygdom på et tidspunkt. Alligevel er der relativt få antivirale lægemidler, sammenlignet med antallet af disponible antibiotika til behandling af bakterielle sygdomme. Mange af de nyligt udviklede antivirale lægemidler er rettet mod HIV, det patogen der er ansvarlig for pandeminen af AIDS. Derfor er diskussionen af antivirale lægemidler, af praktiske årsager, opdelt i midler der er rettet imod HIV og dem der er rettet imod andre infektioner, som for eksempel influenza, herpes og hepatitis (se tabel 16.4.3).
Fordi vira replikerer inde i værtens celler, meget ofte ved hjælp fra værtscellens egne metaboliske mekanismer, er det relativt vanskeligt at målrette lægemidler mod virus uden at skade værtens eget cellulære maskineri. Mange af de antivirale lægemidler i brug i dag, er analoge til komponenter af det virale DNA eller RNA. Men som mere viden opnås om replikeringen af virus, vil flere mål opstå med antiviral virkning.
Indtrængnings- og blotlægningshæmmende
Lægemidler, der blokerer de indledende trin i en virusinfektion – absorption og gennemtrængning – er gennemtrængningshæmmere. Adskillige gennemtrængningshæmmere er godkendt til behandling af HIV. Gennemtrængningshæmmere er målrettet de receptorer, HIV anvender til at binde sig til værtscellen før gennemtrængning, som for eksempel CCR5. Det første af denne klasse af lægemidler, målrettet mod HIV-infektionens gennemtrængningstrin, var miraviroc. Optagelsen af HIV i værtscellen, kan også blokeres ved fusion af hæmmere, som for eksempel enfuvirtid. Dette er et syntetisk peptid, der blokerer fusionen mellem virusset og værtscellen, ved at efterligne en region af gp41 HIV-1 kappen.
Blotlægnings-, genintegrations- og nukleinsyresyntesehæmmere
Forud for starten af viral replikation, frigøres virale nukleinsyrer fra deres proteinkappe. Lægemidler, der forhindrer denne blotlægning, omfatter anti-influenza A lægemidlerne amantadin og rimantadin. Når virusset er kommet ind i værtscellen og ikke belagt med en kappe, frigives nukleinsyrerne i værtscellen. For at HIV kan replikere, skal det virale DNA integreres i genomet hos værtscellen. Dette kræver enzymet integrase. Lægemidler, som for eksempel raltegravir og elvitegravir, er kompetative hæmmere af integrase.
Nukleinsyresyntesen, er et vigtigt mål for antivirale lægemidler, især til behandling af HIV og herpes infektioner. Mange af disse stoffer er analoger af nukleinsyrer, der hæmmer RNA eller DNA syntese, når analogen er inkorporeret. Andre er ikke-nukleosidpeptider, der vindes til et viralt enzym, hvilket resulterer i allosterisk hæmning. Et oplagt mål for nukleinsyrehæmning, er enzymet revers transskriptase, der anvendes af HIV og hepatitis B virus under syntesen af DNA. Dette enzym anvendes ikke i human syntese af DNA (se figur 7.3.2.2). En nukleosidanalog, er acyclovir og anvendes til behandling af herpesinfektioner, især genital herpes. Acyclovir, anvendes selektivt af det virale enzym thymidinkinase (se figur 16.4.7.1). Lægemidlerne famiclovir og ganciclovir, er derivater af acyclovir og har en lignende virkningsmekanisme. Ribavirin, ligner nukleosidet guanin og accelerer den allerede høje mutationshastighed for RNA vira, indtil ophobningen af fejl når en kritisk masse og dræber virus. For nylig, er en nukleotidanalog, adefovir dipivoxil (Hepsera), blevet indført til patienter, hvis infektioner er resistente over for lamivudin. En anden nukleosidanalog, cidofovir, anvendes i øjeblikket til behandling af cytomegalovirus infektion i øjet.
Interferens med samling og frigivelse af viruspartikler
Produktionen af infektiøse virale partikler, kræver en vigtig gruppe enzymer, kaldet proteaser. Viral replikering, kræver den enzymatiske spaltning af proteinforstadier. Nogle lægemidler, der kaldes proteasehæmmere, blokerer dette trin. Eksempler er saquinavir mod HIV og boceprevir mod hepatitis C infektioner.
Frigivelseshæmmere
For at en virus kan reproduceres, skal det spire ud fra værtscellen. For influenzavirus, kræver dette enzymet neuraminidase. I øjeblikket er der to lægemidler, der er kompetative hæmmere af dette enzym, der giver mulighed for at blokere for frigivelse af viruspartikler. Det er zanamivir (Relenza), administreret ved indånding og oseltamivir (Tamiflu), der indtages oralt.
Interferoner
Celler inficeret med en virus, producerer ofte interferon, der hæmmer yderligere spredning af infektionen. Interferoner er klassificeret som cytokiner. Alfa-interferon, er i øjeblikket et stofvalt mod virale hepatitis infektioner. Produktionen af interferoner, kan stimuleres af det nyligt indførte antivirale lægemiddel imiquimod. Dette stof ordineres ofte til behandling af kønsvorter.
Antivirale lægemidler til behandling af HIV/AIDS
Interessen for effektive behandlinger mod pandemien HIV, kræver en særskilt diskussion af de mange antivirale midler udviklet til dette. HIV er en RNA virus og dens reproduktion afhænger af enzymet revers transskriptase, der styrer syntesen af RNA fra DNA. Faktisk indebærer udtrykket antiretroviral i øjeblikket, at lægemidlet anvendes til behandling af HIV infektioner. Et velkendt eksempel på en nukleosidanalog, er zidovudin. Et eksempel på en nukleotidanalog, er tenofovir. I betragtning af det store antal lægemidler, der kræves til behandling af HIV, isæt for at minimerer udviklingen af resistens, er kombinationer af lægemidler blevet udviklet. Et eksempel er Atripla, der kombinerer tenofovir, emtricitabin og efavirenz.
Ikke alle lægemidler, der hæmmer revers transskriptase er nukleosid- eller nukleotidanaloger. For eksempel, blokerer nogle få ikke-nukleosidhæmmere, som for eksempel nevirapin, RNA syntesen ved brug af andre mekanismer.
Som replikeringen af HIV blev bedre forstået, er andre tilgange til dens kontrol blevet tilgængelige. Når værtscellen (efter anvisninger fra det inficerende HIV), laver et nyt virus, må den begynde med at skære store proteiner i stykker med proteaseenzymer. De resulterende fragmenter, anvendes derefter til at samle nye virus. Analoger af aminosyresekvenserne i de store proteiner, kan tjene som hæmmere af disse proteaser, ved kompetativt af interferere med deres aktivitet. De proteasehæmmende lægemidler atazanavir, indinavir og saquinavir, har vist sig særligt effektive, når de kombineres med hæmmere af revers transskriptase.
Lægemidler, der bruger nye mål mod HIV reproduktion, er under overvejelse og flere er under kliniske forsøg. Blandt disse er integrasehæmmere, der hæmmer et enzym der integrerer viralt DNA i værtscellens DNA. Det først af denne nye klasse af HIV antivirale midler, der skal godkendes, er raltegravir.
En viral infektion, kræver naturligvis indtrængen i værtscellen. Indtrængningshæmmere indbefatter antivirale stoffer, der er målrettet mod de receptorer, HIV bruger til at binde sig til værtscellen, før indtrængen, som for eksempel CCR5. Det første af denne klasse af lægemidler, målrettet dette infektionsskridt, er miraviroc. Indtrængen af HIV i en værtscelle, kan også blive blokeret af fusionshæmmere, som for eksempel enfluviitid. Dette er et syntetisk peptid, der blokerer cellefusion og indtrængen, ved at efterligne en region af gp41 HIV-I kappen. Det er imidlertid usandsynligt dyrt og skal gives som indsprøjtning to gange dagligt.
16.4.8 Antiprotozoiske og antihelmintiske lægemidler
I hundrede af år, var kinin fra barken af Kinatræet (Cinchona officinalis), det eneste lægemiddel kendt for at være effektivt til behandling af en parasitisk infektion. Peruvianske indfødte havde bemærket, at kinin der er en effektiv muskelafslapper, kontrollerede den skælven der er symptomatisk for malariafeber. Faktisk, er denne egenskab ikke relateret til kinins toksicitet for den protozo, der forårsager malaria. Det blev først indført til Europa i begyndelsen af 1600-tallet og blev kendt som ”Jesuits pulver”. Der er nu mange antiprotozoiske og antihelmintiske lægemidler, selv om mange af dem stadig betragtes som eksperimentelle. Dette udelukker dog ikke brugen af dem for kvalificerede læger. Flere nationale sundhedsmyndigheder, leverer dem endda ved anmodning, når de ikke er kommercielt tilgængelige.
Antiprotozoiske lægemidler
Kinin, anvendes stadig til at kontrollere den protozoiske sygdom malaria, men syntetiske derivater, som for eksempel chloroquin, har i vid udstrækning erstattet det. Til forebyggelse af malaria i områder, hvor sygdommen har udviklet resistens over for chloroquin, anbefales det nye lægemiddel mefloquin (Lariam) ofte, selvom der er rapporteret om alvorlige psykiske bivirkninger.
Som resistens mod det mest udbredte og billigste lægemiddel, chloroquin, er blevet næsten universelt udbredt, anvendes produkterne fra en kinesisk busk, artemisinin og artemisinin-baserede kombinationsbehandlinger (AKT’er), som en vigtig behandling af malaria. Artemisinin er en traditionel kinesisk medicin, der længe er blevet brugt til kontrol af feber: kinesiske forskere, der fulgte denne ledetråd, opdagede dets antimalariaegenskaber i 1971. AKT’er virker ved at dræbe ukønnede stadier af Plasmodium spp. i blodet (figur 10.4.2.3) og de påvirker også de kønnede stadier, der overfører sygdommen fra myg. Sammenlignet med chloroquin, er AKT’er dyre – et problem i malariaudsatte områder. Dette har ført til en udbredt indførelse af lavpris, men ineffektive, AKT-kopiprodukter. Nogle af disse, indeholder nok af det ægte lægemiddel til at omgå enkle tests, men disse lave doseringer accelerer udviklingen af resistens.
Quinacrin, er et stofvalg til behandling af protozosygdommen giardiasis. Diiodohydroxyquin (idoquinol), er et vigtigt stof, ordineret til flere amøbiske tarmsygdomme, men doseringen skal være nøje kontrolleret for at undgå skader på synsnerven.
Metronidazol (Flagyl), er et af de mest udbredte antiprotozoiske lægemidler. Det er enestående, fordi det ikke kun virker mod parasitære protozoer, men også mod obligate anaerobe bakterier. For eksempel, som et antiprotozoisk agens mod vaginitis forårsaget af Trichomonas vaginalis. Det kan også anvendes til behandling af giardiasis og amøbisk dysenteri. Virkemåden er, at forstyrre anaerob metabolisme, som disse protozoer i øvrigt uforvarende, deler med visse obligate anaerobe bakterier, som for eksempel Clostridium.
Tinidazol, et lægemiddel der ligner metronidazol, er effektivt til behandling af giardiasis, amøbiasis og trichomoniasis. Et andet antiprotozoisk lægemiddel og det første der er godkendt til kemoterapi af diarré forårsaget af Cryptosporidium hominis, er nitazoxanid. Det er også aktivt i behandling af giardiasis og amøbiasis. Interessant nok, er det også effektivt i behandling af flere helmintiske sygdomme og har aktivitet mod nogle anaerobe bakterier.
Antihelmintiske lægemidler
Med sushis (en japansk specialitet ofte udført med rå fisk) stigende popularitet, har flere nationale sundhedsmyndigheder bemærket en øget forekomst af bændelormsinfektioner. Skøn over hyppigheden, er anmodninger om niclosamid gennem The Centers for Disease Control and Prevention – CDC – der er det sædvanlige førstevalg i behandlingen af bændelormsinfektioner. Dette stof er effektivt, fordi det hæmmer produktionen af ATP under anaerobe betingelser. Praziquantel, er omkring lige så effektivt til behandling af bændelorm; det dræber ormen ved at ændre gennemtrængeligheden af deres plasmamembraner. Praziquantel har et bredt aktivitetsspektrum og anbefales til flere ikteforårsagede sygdomme, især bilharziose (sneglefeber). Det forårsager at indvoldsorme underkastes muskulære spasmer og gør dem også modtagelige over for angreb fra immunsystemet. Tilsyneladende er dets aktivitet, at blotte overfladeantigener, som antistoffer herefter kan nå og reagere på.
Mebendazol og albendazol, er bredspektrede antihelmintiske lægemidler der har få bivirkninger og er blevet lægemidlerne oftest valgt til behandling af mange helmintiske tarminfektioner. Begge lægemidler hæmmer dannelsen af mikrotubuli i cytoplasmaet, der dermed interferer med optagelsen af næringsstoffer af parasitten. Disse stoffer er også udbredte i kvægbrug; til veterinære anvendelser, er de relativt mere effektive i drøvtyggere.
Ivermectin, er et stof med en lang række applikationer. Det er kendt for kun at blive produceret af en art af organisme, Streptomyces avermectinus, der blev isoleret fra jord, i nærheden af en japansk golfbane. Det er effektivt mod mange nematoder (rundorme) og flere mider (for eksempel fnatmider), tæger og insekter (som for eksempel hovedlus) (Nogle mider og insekter, deler tilfældigvis visse lignende metaboliske kanaler, med de berørte indvoldsorm). Dets primære anvendelse har været i husdyrindustrien, som et bredspektret antihelmintisk lægemiddel. Dets nøjagtige virkningsmekanisme er usikker, men det endelige resultat er lammelse og død af helminter, uden at de påvirker pattedyrsværterne.