En af triumferne for moderne medicin, har været udviklingen af antibiotika og andre antimikrobielle stoffer. Men udviklingen af resistens over for dem fra målmikroorganismerne, er en stigende bekymring. For at illustrere dette koncept, har humane populationer ofte en relativ resistens over for sygdomme, de er blevet udsat for igennem mange generationer. For eksempel, da europæere første gang koloniserede tropiske himmelstrøg, viste de sig meget modtagelige over for sygdomme, de aldrig havde været udsat for tidligere, selv om de lokale populationer var relativt resistente. Antibiotika repræsenterer, i en vis forstand, en sygdom for bakterier. Når mikroorganismerne først udsættes for et nyt antibiotikum, har mikroorganismernes modtagelighed tendens til at være høj og deres dødelighed er dermed også høj; der er måske kun så lidt som et par håndfulde der overlever, ud af en population på milliarder. De overlevende organismer, har sædvanligvis nogle genetiske egenskaber, der tegner sig for deres overlevelse og deres afkom er ligeledes resistente. Et udtryk der er blevet vedtaget for disse bakterier, er persister-celler.
Nogle genetiske forskelle opstår fra tilfældige mutationer. Dinne mutationelle forskelle kan spredes horisontalt blandt bakterier, ved processer som for eksempel konjugation eller transduktion. Lægemiddelresistens er ofte båret af plasmider, eller små segmenter af DNA, kaldet transposoner, der kan hoppe fra et stykke DNA til et andet.
Når mutationen først er opnået, overføres den ved sædvanlig reproduktion og afkommet bærer de kenetiske karakteristika fra forældremikroorganismen. På grund af den hurtige formeringsevne blandt bakterier, går der kun kort tid, før praktisk taget hele populationen er resistent over for det nye antibiotikum.
Bakterier, der er resistente over for et stort antal antibiotika, er populært betegnet som superbakterier. Skønt den bedst offentlig kendte superbakterier er MRSA, er superbakteriestatus også blevet tildelt en række bakterier, både Grampositive og Gramnegative. Stillet over for infektioner med sådanne patogener, har lægevidenskaben kun begrænsede behandlingsmuligheder.
16.6.1 Mekanismer for resistens
Der er kun et par vigtige mekanismer, hvorved bakterierne bliver resistente over for kemoterapeutiske midler. Se figur 16.6.1.1. Mindst en generende bakterier, Acinetobacter baumanii, har udviklet resistens ved hjælp af alle de store målsteder, illustreret i figur 16.6.1.1.
Enzymatisk ødelæggelse eller inaktivering af lægemidlet
Ødelæggelse eller inaktivering fra enzymer, rammer hovedsageligt antibiotika, der er naturlige produkter, som for eksempel penicilliner og cephalosporiner. Fuldstændig kemisk syntetiske grupper af antibiotika, som for eksempel fluoroquinoloner, er mindre tilbøjelige til at blive påvirket på denne måde, selv om de kan neutraliseres på andre måder. Det kan ganske simpelt blot afspejle, at mikroorganismerne har haft færre år til at tilpasse sig disse ukendte kemiske strukturer.
Penicillin-/cephalosporinantibiotika og også carbapenemer, deler en fælles struktur, β-lactamringen, der er målet for β-lactamase enzymer, der selektivt hydrolyserer den. Næsten 200 variationer af disse enzymer er kendt, hver især effektiv mod mindre variationer i β-lactamringstrukturen. Da dette problem først dukkede op, blev det grundlæggende penicillinmolekyle ændret. Det første af disse penicillinaseresistente lægemidler var methicillin, men resistens mod methicillin dukkede op efter kort tid. Den bedst kendte af disse bakterier, er det meget omtalte patogen MRSA, der er resistent over for stort set alle antibiotika, ikke bare methicillin. I et foregående år, tilskrev CDC 19.000 dødsfald til dette patogen. Hos hospitalspatienter, kan invasive infektioner med MRSA, forårsage så høj som 20% dødelighed. S. aureus er ikke den eneste bakterie der vækker bekymring; andre vigtige patogener, som for eksempel Streptococcus pneumoniae har også udviklet resistens over for β-lactam antibiotika. Endvidere har MRSA udviklet fortsat resistens over for en række nye lægemidler, som for eksempel vancomycin (det antibiotikum der normalt regnes som ”sidste udvej”), selv om dette antibiotika har en virkningsmekanisme mod cellevægssyntese, der er helt forskellig fra virkningsmekanismen for penicilliner. Disse meget tilpasselige bakterier, har endda udviklet resistens mod antibiotikakombinationer, der omfatter clavulansyre, specielt udviklet som en hæmmer af β-lactamaser.
I første omgang, var MRSA udelukkende et problem på hospitaler og lignende sundhedsmiljøer og tegnede sig for cirka 20% af infektioner i blodet i sådanne miljøer. Men den er nu årsag til hyppige udbrud i det generelle samfund, er blevet mere virulent og påvirker nu også ellers raske individer. Disse stammer producerer et toksin, et leukocidin, der ødelægger neutrofiler, et af de primære medfødte forsvar mod infektioner. Derfor er den beskrivende terminologi nu differentieret mellem samfundsassocieret MRSA og sundhedsassocieret MRSA. Der er et indlysende behov for en hurtig testmetode til påvisning af MRSA bakterier (normalt fra nasale podepinde), således at infektioner kan isoleres og transmissionen reduceres. Den mest lovende af disse testmetoder, er baseret på PCR teknologi og giver gode resultater inden for 1 til 2 timer.
Forebyggelse af gennemtrængning til målområdet i mikroorganismen
Gramnegative bakterier, er relativt mere resistente over for antibiotika på grund af cellevæggens natur, der begrænser absorption af mange molekyler til bevægelse gennem åbninger, kaldet poriner. Nogle bakterielle mutanter ændrer porinåbningen, således at antibiotika ikke er i stand til at komme ind i det periplastiske mellemrum. Måske endnu vigtigere er, at når β-lactamaser er til stede i det periplastiske mellemrum, nedbrydes det antibiotikum der trænger ind i det periplastiske mellemrum, inden det kan nå at trænge ind i cellen.
Ændring af lægemidlets målsted
Syntesen af proteiner involverer bevægelsen af et ribosom langs en streng af mRNA, som vist i figur 16.3.2.1. Adskillige antibiotika, især blandt aminoglycosiderne, tetracyclinerne og de makrolide grupper, benytter en virkningsmekanisme der hæmmer proteinsyntesen på dette sted. Mindre ændringer af dette sted, kan neutralisere virkningerne af antibiotika, uden væsentligt at påvirke cellefunktionen.
Interessant nok, er den vigtigste mekanisme hvorved MRSA har fået resistens over for methicillin ikke et nyt inaktiverende enzym, men en modificering af det penicillin-bindende protein (PBP) på cellens membran. Β-lactam antibiotika virker ved binding til PBP, der kræves for at initiere tværbindingen af peptidoglycan og dannelse af cellevæggen. MRSA-stammer er blevet resistente, fordi de har et ekstra, modificeres PBP. Antibiotika fortsætter med at hæmme aktiviteten af det normale PBP og forhindrer dets dannelse i cellevæggen. Men den yderligere PBP, der er til stede i mutanterne, tillader fortsat syntese af cellevægge, der er passende for overlevelse af MRSA-stammerne.
Hurtig udstødelse af antibiotikummet
Visse proteiner i plasmamembranerne hos Gramnegative bakterier, fungerer som pumper (efflukspumper) der udstøder antibiotika og forhindrer dem i at nå effektive koncentrationer inde i bakterien. Denne mekanisme, blev oprindeligt observeret med tetracyclin antibiotika, men mekanismen giver resistens blandt stort set alle store klasser af antibiotika. Bakterier har normalt mange af sådanne efflukspumper for at fjerne giftige stoffer.
Variationer af mekanismerne for resistens
Variationer af disse mekanismer kan også forekomme. For eksempel kunne en mikroorganisme blive resistent over for trimethoprim, ved at syntetisere meget store mængder af enzymet mod hvilket lægemidlet er effektivt. Omvendt kan polyenantibiotika blive mindre effektivt, når resistente mikroorganismer producerer mindre mængder af sterolerne, mod hvilke lægemidlet er effektivt. Af særlig bekymring er muligheden for, at sådanne resistente mutanter, i stigende grad vil erstatte de modtagelige normale populationer. Figur 16.6.1.2 viser, hvor hurtigt bakterieantallet stiger, som resistens udvikles.
16.6.2 Misbrug af antibiotika
Antibiotika er blevet misbrugt meget, ikke mindst i den mindre udviklede del af verden. Veluddannet personale er en mangelvare, især i landdistrikterne, hvilket måske er en af grundene til, at antibiotika næsten universelt, kan købes uden recept i disse lande. En undersøgelse af landdistrikterne i Bangladesh viste for eksempel, at kun 8% af alt antibiotika var blevet ordineret af en læge. I store dele af verden, bliver antibiotika solgt som behandling af hovedpine og andre uhensigtsmæssige anvendelser (se figur 16.6.2.1). Selv når anvendelsen af antibiotika er hensigtsmæssig, er dosismængden og perioden normalt mindre og kortere end nødvendigt, for at udrydde infektionen og fremmer dermed overlevelsen af de resistente bakteriestammer. Forældede, forfalskede (urene), ja selv falske antibiotika, er almindelige.
Den udviklede del af verden bidrager også til stigningen i antibiotikaresistens. CDC skønner, at 30% af de antibiotiske recepter mod øreinfektioner, 100% af recepterne mod almindelig forkølelse og 50% af recepterne mod ondt i halsen, er unødvendige eller uhensigtsmæssige i at behandle problempatogenet, i USA alene. Mindst 70% af de antibiotika der produceres hvert år i USA, anvendes ikke til behandling af sygdomme, men som tilsætningsstof i foder til dyr for at fremme væksten – en praksis der frarådes af CDC og af forbrugerne. I 2006, blev brug af antibiotika som en vækstfremmer til dur, forbudt i EU-landene og fra 2012 har de amerikanske fødevaremyndigheder (FDA), forbudt brugen af cephalosporin-klasse antibiotika i fødevareproducerende dyr. I 2013, skabte FDA også en frivillig plan for fødevareindustrien, til at udfase brugen af visse antibiotika.
16.6.3 Omkostninger ved og forebyggelse af resistens
Antibiotikaresistens er meget dyrt på mange måder ud over dem, der er synlige i form af højere sygdomsforekomster og –dødelighed. Udviklingen af nye lægemidler til at erstatte dem, der har mistet effektiviteten, er dyr. Næsten alle disse lægemidler, vil være dyrere, under tiden prissat på et niveau, der gør dem vanskelige af udskrive, selv i højtudviklede lande. I mindre udviklede dele af verden, er omkostningerne ved sådanne lægemidler, simpelthen ubetalelige.
Der er mange strategier, som patienter og sundhedspersonale kan adoptere, for at forebygge udviklingen af resistens. Selv hvis man føler at man er blevet rask, er det vigtigt altid at afslutte behandlingsforløbet helt, for at modvirke overlevelse og spredning af antibiotikaresistente bakterier. Patienten bør aldrig anvende rester af antibiotika til behandling af nye sygdomme, eller bruge antibiotika der blev ordineret til en anden sygdom. Sundhedspersonale bør undgå unødvendige recepter og sikre at valget af doser og antibiotika, er passende til situationen. Ved ordination af de mest specifikke antibiotika som muligt, i stedet for bredspektrede antibiotika, falder chancerne for at antibiotika uforvarende forårsager resistens blandt patientens normale mikroflora.
Stammer af bakterier, der er resistente over for antibiotika, er særligt udbredte blandt hospitalspersonale, hvor antibiotika er i konstant brug. Når antibiotika indsprøjtes, så skal mange sprøjter først holdes lodret og ryddes for luftbobler, en praksis der forårsager at aerosoler dannes. Når sygeplejersken eller lægen, indånder disse aerosoler, bliver de mikrobielle populationer i næseborene eksponeret for lægemidlet. Ved at indsætte nålen i sterilt bomuld når luftboblerne fjernes fra sprøjterne, kan forhindre at disse aerosoler dannes. Mange hospitaler har overvågningsudvalg, der gennemgår brugen af antibiotika for effektivitet og omkostning.